免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

一、免疫球蛋白分子的基本結(jié)構(gòu)

　　Porter等對血清IgG抗體的研究證明，Ig分子的基本結(jié)構(gòu)是由四肽鏈組成的。即由二條相同的分子量較小的肽鏈稱為輕鏈和二條相同的分子量較大的肽鏈稱為重鏈組成的。輕鏈與重鏈?zhǔn)怯啥蜴I連接形成一個四肽鏈分子稱為Ig分子的單體，是構(gòu)成免疫球蛋白分子的基本結(jié)構(gòu)。Ig單體中四條肽鏈兩端游離的氨基或羧基的方向是一致的，分別命名為氨基端（N端）和羧基端（C端）。

（一）輕鏈和重鏈

　　由于骨髓瘤蛋白（M蛋白）是均一性球蛋白分子，并證明本周蛋白（BJ）是Ig分子的L鏈，很容易從患者血液和尿液中分離純化這種蛋白，并可對來自不同患者的標(biāo)本進(jìn)行比較分析，從而為Ig分子氨基酸序列分析提供了良好的材料。

　　1．輕鏈（light chain,L） 輕鏈大約由214個氨基酸殘基組成，通常不含碳水化合物，分子量約為24kD。每條輕鏈含有兩個由鏈內(nèi)二硫鍵內(nèi)二硫所組成的環(huán)肽。L鏈共有兩型：kappa(κ)與lambda(λ)，同一個天然Ig分子上L鏈的型總是相同的。正常人血清中的κ：λ約為2：1。

　　2．重鏈（heavy chain,H鏈） 重鏈大小約為輕鏈的2倍，含450～550個氨基酸殘基，分子量約為55或75kD。每條H鏈含有4～5個鏈內(nèi)二硫鍵所組成的環(huán)肽。不同的H鏈由于氨基酸組成的排列順序、二硫鍵的數(shù)目和們置、含的種類和數(shù)量不同，其抗原性也不相同，根據(jù)H鏈抗原性的差異可將其分為5類：μ鏈、γ鏈、α鏈、δ鏈和ε鏈，不同H鏈與L鏈（κ或λ鏈）組成完整Ig的分子分別稱之為IgM、IgG、IgA、IgD和IgE。γ、α和δ鏈上含有4個肽，μ和ε鏈含有5個環(huán)肽。

　　（二）可變區(qū)和恒定區(qū)

　　通過對不同骨髓蛋白或本周蛋白H鏈或L鏈的氨基酸序列比較分析，發(fā)現(xiàn)其氨基端（N-末端）氨基酸序列變化很大，稱此區(qū)為可變區(qū)（V），而羧基末端（C-末端）則相對穩(wěn)定，變化很小，稱此區(qū)為恒定區(qū)。

　　1．可變區(qū)（variable region,V區(qū)） 位于L鏈靠近N端的1/2（約含108～111個氨基酸殘基）和H鏈靠近N端的1/5或1/4（約含118個氨基酸殘基）。每個V區(qū)中均有一個由鏈內(nèi)二硫鍵連接形成的肽環(huán)，每個肽環(huán)約含67～75個氨基酸殘基。V區(qū)氨基酸的組成和排列隨抗體結(jié)合抗原的特異性不同有較大的變異。由于V區(qū)中氨基酸的種類為排列順序千變?nèi)f化，故可形成許多種具有不同結(jié)合抗原特異性的抗體。

　　L鏈和H鏈的V區(qū)分別稱為VL和VH。在VL和VH中某些局部區(qū)域的氨基酸組成和排列順序具有更高的變休程度，這些區(qū)域稱為高變區(qū)（hypervariable region,HVR）。在V區(qū)中非HVR部位的氨基酸組面和排列相對比較保守，稱為骨架區(qū)（fuamework rugion）。VL中的高變區(qū)有三個，通常分別位于第24～34、50～65、95～102位氨基酸。VL和VH的這三個HVR分別稱為HVR1、HVR2和HVR3。經(jīng)X線結(jié)晶衍射的研究分析證明，高變區(qū)確實(shí)為抗體與抗原結(jié)合的位置，因而稱為決定簇互補(bǔ)區(qū)（complementarity-determining regi-on,CDR）。VL和VH的HVR1、HVR2和HVR3又可分別稱為CDR1、CDR2和CDR3，一般的CDR3具有更高的高變程度。高變區(qū)也是Ig分子*型決定簇（idiotypic determinants）主要存在的部位。在大多數(shù)情況下H鏈在與抗原結(jié)合中起更重要的作用。

2．恒定區(qū)（constant region,C區(qū)） 位于L鏈靠近C端的1/2（約含105個氨基酸殘基）和H鏈靠近C端的3/4區(qū)域或4/5區(qū)域（約從119位氨基酸至C末端）。H鏈每個功能區(qū)約含110多個氨基酸殘基，含有一個由二锍鍵連接的50～60個氨基酸殘基組成的肽環(huán)。這個區(qū)域氨基酸的組成和排列在同一種屬動物Ig同型L鏈和同一類H鏈中都比較恒定，如人抗白喉外毒素IgG與人抗破傷風(fēng)外毒素的抗毒素IgG，它們的V區(qū)不相同，只能與相應(yīng)的抗原發(fā)生特異性的結(jié)合，但其C區(qū)的結(jié)構(gòu)是相同的，即具有相同的抗原性，應(yīng)用馬抗人IgG第二體（或稱抗抗體）均能與這兩種抗不同外毒素的抗體（IgG）發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。這是制備第二抗體，應(yīng)用熒光、酶、同位毒等標(biāo)記抗體的重要基礎(chǔ)。

（三）功能區(qū)

　　Ig分子的H鏈與L鏈可通過鏈內(nèi)二硫鍵折疊成若干球形功能區(qū)，每一功能區(qū)（domain）約由110個氨基酸組成。在功能區(qū)中氨基酸序列有高度同源性。

　　1．L鏈功能區(qū)　分為L鏈可變區(qū)（VL）和L鏈恒定區(qū)（CL）兩功能區(qū)。

　　2．H鏈功能區(qū)　IgG、IgA和IgD的H鏈各有一個可變區(qū)（VH）和三個恒定區(qū)（CH1、CH2和CH3）共四個功能區(qū)。IgM和IgE的H鏈各有一個可變區(qū)（VH）和四個恒定區(qū)（CH1、CH2、CH3和CH4）共五個功能區(qū)。如要表示某一類免疫蛋白H鏈恒定區(qū)，可在C（表示恒定區(qū)）后加上相應(yīng)重鏈名稱（希臘字母）和恒定區(qū)的位置（阿拉伯?dāng)?shù)字），例如IgG重鏈CH1、CH2和CH3可分別用Cγ1、Cγ2和Cγ3來表示。

　　IgL鏈和H鏈中V區(qū)或C區(qū)每個功能區(qū)各形成一個免疫球蛋白折疊（immunoglobulin fold,Ig fold）,每個Ig折疊含有兩個大致平行、由二硫連接的β片層結(jié)構(gòu)（betapleated sheets），每個β片層結(jié)構(gòu)由3至5股反平行的多肽鏈組成?？勺儏^(qū)中的高變區(qū)在Ig折疊的一側(cè)形成高變區(qū)環(huán)（hypervariable loops），是與抗原結(jié)合的位置。

　　3．功能區(qū)的作用

　?。?/span>1）VL和VH是與抗原結(jié)合的部位，其中HVR（CDR）是V區(qū)中與抗原決定簇（或表位）互補(bǔ)結(jié)合的部位。VH和VL通過非共價相互作用，組成一個FV區(qū)。單位Ig分子具有2個抗原結(jié)合位點(diǎn)（antigen-binding site），二聚體分泌型IgA具有4個抗原結(jié)合位點(diǎn)，五聚體IgM可有10個抗原結(jié)合位點(diǎn)。

　?。?/span>2）CL和CH上具有部分同種異型的遺傳標(biāo)記。

　?。?/span>3）CH2：IgGCH具有補(bǔ)體Clq結(jié)合點(diǎn)，能活化補(bǔ)體的經(jīng)典活化途徑。母體IgG借助CH2部分可通過胎盤主動傳遞到胎體內(nèi)。

　?。?/span>4）CH3：IgGCH3具有結(jié)合單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞Fc段受體的功能。IgMCH3（或CH3因部分CH4）具有補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)。IgE的Cε2和Cε3功能區(qū)與結(jié)合肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞FCεRI有關(guān)。

　　4．鉸鏈區(qū)（hinge region）鉸鏈區(qū)不是一個獨(dú)立的功能區(qū)，但它與其客觀存在功能區(qū)有關(guān)。鉸鏈區(qū)位于CH1和CH2之間。不同H鏈鉸鏈區(qū)含氨基酸數(shù)目不等，α1、α2、γ1、γ2和γ4鏈的鉸鏈區(qū)較短，只有10多個氨基酸殘基；γ3和δ鏈的鉸鏈區(qū)較長，約含60多個氨基酸殘基，其中γ3鉸鏈區(qū)含有14個半胱氨酸殘基。鉸鏈區(qū)包括H鏈間二硫鍵，該區(qū)富含脯氨酸，不形成α-螺旋，易發(fā)生伸展及一定程度的轉(zhuǎn)動，當(dāng)VL、VH與抗原結(jié)合時此氏發(fā)生扭曲，使抗體分子上兩個抗原結(jié)合點(diǎn)更好地與兩個抗原決定簇發(fā)生互補(bǔ)。由于CH2和CH3構(gòu)型變化，顯示出活化補(bǔ)體、結(jié)合組織細(xì)胞等生物學(xué)活性。鉸鏈區(qū)對木瓜蛋白酶、胃蛋白酶敏感，當(dāng)用這些蛋白酶水解免疫球蛋白分子時常此區(qū)發(fā)生裂解。IgM和IgE缺乏鉸鏈區(qū)。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com

　　（四）J鏈和分泌成分

　　1．J鏈（joining chain） 存在于二聚體分泌型IgA和五聚體IgM中。J鏈分子量約為15kD，由于124個氨基酸組成的酸性糖蛋白，含有8個半胱氨酸殘基，通過二硫鍵連接到μ鏈或α鏈的羧基端的半胱氨酸。J鏈可能在Ig二聚體、五聚體或多聚體的組成以及在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)中的具有一定的作用。

　　2．分泌成分（secretory component,SC）　 又稱分泌片（secretory piece）,是分泌型IgA上的一個輔助成分，分子量約為75kD，糖蛋白，由上皮細(xì)胞合成，以共價形式結(jié)合到Ig分子，并一起被分泌到粘膜表面。SC的存在對于抵抗外分泌液中蛋白水解酶的降解具有重要作用。

　　（五）單體、雙體和五聚體

　　1．單體 由一對L鏈和一對H鏈組成的基本結(jié)構(gòu)，如IgG、IgD、IgE血清型IgA。

　　2．雙體 由J鏈連接的兩個單體，如分泌型IgA（secretory IgA,SIgA)二聚體（或多聚體）IgA結(jié)合抗原的親合力（avidity）要比單體IgA高。

3．五聚體 由J鏈和二硫鍵連接五個單體，如IgM。μ鏈Cys414（Cμ3）和Cys575(C端的尾部)對于IgM的多聚化極為重要。在J鏈存在下，通過兩個鄰近單體IgMμ鏈Cys之間以及J鏈與鄰μ鏈Cys575之間形成二硫鍵組成五聚體。由粘膜下漿細(xì)胞所合成和分泌的IgM五聚體，與粘膜上皮細(xì)胞表面pIgR(poly-Ig receptor,pIgR)結(jié)合，穿過粘膜上皮細(xì)胞到粘膜表面成為分泌型IgM(secretory IgM)。

（六）酶解片段

　　1．本瓜蛋白酶的水解片段 Porter等zui早用木瓜蛋白酶（papain）水解兔IgG,從而區(qū)劃獲知了Ig四肽鏈的基本結(jié)構(gòu)和功能。

　?。?/span>1）裂解部位：IgG鉸鏈區(qū)H鏈鏈間二硫鍵近N端側(cè)切斷。

　?。?/span>2）裂解片段：共裂解為三個片段：①兩個Fab段（抗原結(jié)合段，fragment of antigen binding）,每個Fab段由一條完整的L鏈和一條約為1/2的H鏈組成，Fab段分子量為54kD。一個完整的Fab段可與抗原結(jié)合，表現(xiàn)為單價，但不能形成凝集或沉淀反應(yīng)。Fab中約1/2H鏈部分稱為Fd段，約含225個氨基酸殘基，包括VH、CH1和部分鉸鏈區(qū)。②一個Fc段（可結(jié)晶段，fragment crystallizable）,由連接H鏈二硫鍵和近羧基端兩條約1/2的H鏈所組成，分子量約50kD。Ig在異種間免疫所具有的抗原性主要存在于Fc段。

2．胃蛋白酶的水解片段 Nisonoff等zui早用胃蛋白酶（pepsin）裂解免疫球蛋白。

　?。?/span>1）裂解部位：鉸鏈區(qū)H鏈鏈間二硫鍵近C端切斷。

　?。?/span>2）裂解片段：

　　1）F（ab'）2：包括一對完整的L鏈和由鏈間二硫鍵相連一對略大于Fab中Fd的H鏈，稱為Fd'，約含235個氨基酸殘基，包括VH、VH1和鉸鏈區(qū)。F（ab'）2具有雙價抗體活性，與抗原結(jié)合可發(fā)生凝集和沉淀反應(yīng)。雙價的F（ab'）2與抗原結(jié)合的親合力要大于單價的Fab。由于應(yīng)用F（ab'）2時保持了結(jié)合相應(yīng)抗原的生物學(xué)活性，又減少或避免了Fc段抗原性可能引起的副作用，因而在生物制品中有較大的實(shí)際應(yīng)用價值。雖然F（ab'）2與抗原結(jié)合特性方面同完整的Ig分子一樣，但由于缺乏Ig中部分，因此不具備固定補(bǔ)體以及與細(xì)胞膜表面Fc受體結(jié)合的功能。F（ab'）2經(jīng)還原等處理后，H鏈間的二硫可發(fā)生斷裂而形成兩個相同的Fab'片段。

　　2）Fc'可繼續(xù)被胃蛋白酶水解成更小的片段，失去其生物學(xué)活性。

二、免疫球蛋白分子的功能

　　Ig是體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮免疫功能zui主要的免疫分子，免疫球蛋白所具有的功能是由其分子中不同功能區(qū)的特點(diǎn)所決定的。

（一）特異性結(jié)合抗原

　　Igzui顯著的生物學(xué)特點(diǎn)是能夠特異性地與相應(yīng)的抗原結(jié)合，如細(xì)菌、病毒、寄生蟲、某些藥物或侵入機(jī)體的其他異物。Ig的這種特異性結(jié)合抗原特性是由其V區(qū)（尤其是V區(qū)中的高變區(qū)）的空間構(gòu)成所決定的。Ig的抗原結(jié)合點(diǎn)由L鏈和H鏈超變區(qū)組成，與相應(yīng)抗原上的表位互補(bǔ)，借助靜電力、氫鍵以及范德華力等次級鍵相結(jié)合，這種結(jié)合是可逆的，并受到pH、溫度和電解濃度的影響。在某些情況下，由于不同抗原分子上有相同的抗原決定簇，或有相似的抗原決定簇，一種抗體可與兩種以上的抗原發(fā)生反應(yīng)，此稱為交叉反應(yīng)（cross reaction）。

　　抗體分子可有單體、雙體和五聚體，因此結(jié)合抗原決定簇的數(shù)目（結(jié)合價）也不相同。Fab段為單價，不能產(chǎn)生凝集反應(yīng)和沉淀反應(yīng)。F（ab'）2和單體Ig（如IgG、IgD、IgE）為雙價。雙體分泌型IgA有4價。五聚體IgM理論上應(yīng)為10價，但實(shí)際上由于立體構(gòu)型的空間位阻，一般只有5個結(jié)合點(diǎn)可結(jié)合抗原。

　　B細(xì)胞表面Ig(SmIg)是特異性識別抗原的受體，成熟B細(xì)胞主要表達(dá)SmIgM和SmIgD，同一B細(xì)胞克隆表達(dá)不同類SmIg其識別抗原的特異性是相同的。

　?。ǘ┗罨a(bǔ)體

　　1．IgM、IgG1、IgG2和IgG3可通過經(jīng)典途徑活化補(bǔ)體。當(dāng)抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后，IgG的CH2和IgM的CH3暴露出結(jié)合C lq的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)，開始活化補(bǔ)體。由于Clq6個亞單位中一般需要2個C端的球與補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)結(jié)合后才能依次活化Clr和Cls，因此IgG活化補(bǔ)體需要一定的濃度，以保證兩個相鄰的IgG單體同時與1個Clq分子的兩個亞單位結(jié)合。當(dāng)Clq一個C端球部結(jié)合IgG時親和力則很低，Kd為10-4M，當(dāng)Clq兩個或兩個以上球部結(jié)合兩個或多個IgG分時，親合力增高Kd為10-8M。IgG與Clq結(jié)合點(diǎn)位于CH2功能區(qū)中zui后一個β折疊股318～322位氨基酸殘基（Glu-x-Lys-x-Lys）。IgM倍以上。人類天然的抗A和抗B血型抗體為IgM，血型不符合引韋的輸血反應(yīng)發(fā)生快而且嚴(yán)重。

　　2．凝聚的IgA、IgG4和IgE等可通過替代途徑活化補(bǔ)體。

　?。ㄈ┙Y(jié)合Fc受體

　　不同細(xì)胞表面具有不同Ig的Fc受體，分別用FcγR、FcεR、FcαR等來表示。當(dāng)Ig與相應(yīng)抗原結(jié)合后，由于構(gòu)型的改變，其Fc段可與具有相應(yīng)受體的細(xì)胞結(jié)合。IgE抗體由于其Fc段結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可在游離情況下與有相應(yīng)受體的細(xì)胞（如嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞）結(jié)合，稱為親細(xì)胞抗體（cytophilic antibody）?？贵w與Fc受體結(jié)合可發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。

　　1．介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)變應(yīng)原刺激機(jī)體產(chǎn)生的IgE可與嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞表面IgE高親力受體細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，合成由細(xì)胞FcεRI結(jié)合。當(dāng)相同的變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體時，可與已固定在細(xì)胞膜上的IgE結(jié)合，刺激細(xì)胞脫顆粒，釋放組受，合成由細(xì)胞脂質(zhì)來源的介質(zhì)如白三烯、前列腺素、血小板活化因子等，引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。

　　2．調(diào)理吞噬作用 調(diào)理作用（opsonization）是指抗體、補(bǔ)體C3b、C4b等調(diào)理素(opsonin)促進(jìn)吞噬細(xì)菌等顆粒性抗原。由于補(bǔ)體對熱不穩(wěn)定，因此又稱為熱不穩(wěn)定調(diào)理素（heat-labile opsonin）?？贵w又稱熱穩(wěn)定調(diào)理素（heat-stable opsonin）。補(bǔ)體與抗體同時發(fā)揮調(diào)理吞噬作用，稱為聯(lián)合調(diào)理作用。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有高親和力或低親和力的FcγRI（CD64）和FcγRⅡ（CD32），IgG尤其是人IgG1和IgG3亞類對于調(diào)理吞噬起主要作用。嗜酸性粒細(xì)胞具有親和力FcγRⅡ，IgE與相應(yīng)抗原結(jié)合后可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬作用?？贵w的調(diào)理機(jī)制一般認(rèn)為是：①抗體在抗原顆粒和吞噬細(xì)胞之間“搭橋”，從而加強(qiáng)了吞噬細(xì)胞的吞噬作用；②抗體與相應(yīng)顆粒性抗原結(jié)合后，改變抗原表面電荷，降低吞噬細(xì)胞與抗原之間的靜電斥力；③抗體可中和某些細(xì)菌表面的抗吞噬物質(zhì)如肺炎雙球菌的莢膜，使吞噬細(xì)胞易于吞噬；④吞噬細(xì)胞FcR結(jié)合抗原抗體復(fù)合物，吞噬細(xì)胞可被活化。

3．發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 當(dāng)IgG抗體與帶有相應(yīng)抗原的靶細(xì)胞結(jié)合后，可與有FcγR的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）。目前已知。NK細(xì)胞發(fā)揮ADCC效應(yīng)主要是通過其膜表面低親和力FcγRⅢ（CD16）所介導(dǎo)的，IgG不僅起到連接靶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的作用，同時還刺激NK細(xì)胞合成和分泌腫瘤壞死因子和γ干擾素等細(xì)胞因子，并釋放顆粒，溶解靶細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)揮ADCC作用是通過其FcεRⅡ和FcαR介導(dǎo)的，嗜酸性粒細(xì)胞可脫顆粒釋放堿性蛋白等，在殺傷寄生蟲如蠕蟲中發(fā)揮重要作用。

此外，人IgGFc段能非特異地與葡萄菌A蛋白（staphylococcus proteinA,SPA)結(jié)合，應(yīng)用SPA可純化IgG等抗體，或代替第二抗體用于標(biāo)記技術(shù)。

（四）通過胎盤

　　在人類，IgG是*可通過胎盤從母體轉(zhuǎn)移給胎兒的Ig。IgG能選擇性地與胎盤母體一側(cè)的滋養(yǎng)層細(xì)胞結(jié)合，轉(zhuǎn)移到滋養(yǎng)層細(xì)胞的吞飲泡內(nèi)，并主動外排到胎兒血循環(huán)中。IgG的這種功能與IgGFc片段結(jié)構(gòu)有關(guān)，如切除Fc段后所剩余的Fab并不能通過胎盤。IgG通過胎盤的作用是一種重要的自然被動免疫，對于新生兒抗感染有重要作用。

　　三、免疫球蛋白分子的抗原性

　　Ig本身具有抗原性，將Ig作為免疫原免疫異種動物、同種異體或在自身體內(nèi)可引起不同程度的免疫性。根據(jù)IgI不同抗原決定簇存在的不同部位以及在異種、同種異體或自體中產(chǎn)生免疫反應(yīng)的差別，可把Ig的抗原性分為同種型、同種異型和*型第三種不同抗原決定簇。

　?。ㄒ唬┩N型

　　同種型（isotype）是指同一種屬內(nèi)所有個體共有的Ig抗原特異性的標(biāo)記，要異種體內(nèi)可誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，換句話說，同種型抗原特異性因種屬（specics）而異。同種型的抗原性位于CH和CLH ，同種型主要包括Ig的類、亞類，型和亞型。

　　1．免疫球蛋的類和亞類（classes and subclasses）

　　(1)類：決定Ig不同類的抗原性差異存在于H鏈的恒定區(qū)（CH）。根據(jù)CH抗原性的差異（即氨基酸組成、排列、構(gòu)型、二硫鍵等不同）H鏈可分為μ、γ、α、δ和ε五類，不同H鏈與L鏈組成完整Ig的分子別為IgM、IgA、IgD和IgE。在基因水平上，不同類的H鏈恒定區(qū)的是由不同的恒定區(qū)基因片段所編碼。不同類Ig在理化性質(zhì)及生物學(xué)功能上可有較大差異。

　?。?/span>2）亞類：同一類Ig中由于鉸鏈區(qū)氨基酸組成和二硫鍵數(shù)目的差異，可分為不同的亞類，亞類間抗原性的差異要小于不同類之間的差異。目前已發(fā)現(xiàn)人的α重鏈有α1和α2兩個亞類，分別與L鏈組成IgA1和IgA2。γ重鏈有4個亞類，但命名為IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3。IgM、IgD和IgG，目前尚未發(fā)現(xiàn)存在不同的亞類。Ig不同亞類也是由不同的恒定區(qū)基因片段編碼。

　　2．免疫球蛋白的型和亞型（types and subtypes）

　　（1）型：決定Ig型的抗原性差異存在于L鏈的恒定區(qū)（CL），根據(jù)CL抗原性的差異（氨基酸的組成、排列和構(gòu)型的不同）分為κ和λ輕鏈之比約為2：1；而在小鼠，97%輕鏈為κ型，λ型只占3%左右。

　?。?/span>2）亞型：根據(jù)λ輕鏈恒定區(qū)（C2）個別氨基酸的差異又可分λ1、λ2、λ3和λ4四個亞型。λ1和λ2在λ輕鏈190位氨基酸的分別為亮氨酸和精氨酸，λ3和λ4在第154氨基酸分別為某氨酸和絲氨酸。

　?。ǘ┩N異型

　　同種異型（allotype）是指同一種屬不同個體間的Ig分子抗原性的不同，在同種異體間免疫可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。同種異型抗原性的差別往往只有一個或幾個氨基酸殘基的不同，可能是由于編碼Ig的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生點(diǎn)突變所致，并被穩(wěn)定地遺傳下來，因此Ig同種異型可作為一種遺傳標(biāo)記（genetic markers），這種標(biāo)記主要分布在CH和CL上。

　　1．γ鏈上的同種異型 γ1、γ2γ3和λ4重鏈上均存在有同種異型標(biāo)記，目前已發(fā)現(xiàn)：Glma、x、f、z；G2mn;G3mgl、g5、b0、b1、b3、b4、b5、c3、c5、s、t、u、v；G4m4a、4b。共20種左右。其中G表示λ鏈，1、2、3或4表示亞類λ1、λ2、λ3和λ4，m代表標(biāo)記（marker）。

　　除Glmf和z位于IgG1分子的Cγ1區(qū)外，其余的Gm均位于Fc部位。一條γ鏈可能同時具有一個以上的Gm標(biāo)志，如白種人常常在γ1H鏈Cγ1區(qū)有G1mz,Fc部位有G1ma。由于人第14號染色體編碼四種IgG亞類的C區(qū)基因Cγ1、Cγ2、Cγ3和Cγ4是密切連鎖的，因此IgGH鏈各亞類Gm標(biāo)記可作為間倍體（haplotype）遺傳給子代。

　　2．α鏈上的同種異型 α2H鏈已發(fā)現(xiàn)有A2m1和A2m2兩種。A2m1在411、428、458和467位氨酸上分別為苯丙氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、纈氨酸；A2m2則分別為蘇氨酸、谷氨酸、異亮氨酸和丙氨酸。α1H鏈上尚未發(fā)現(xiàn)有同種異型存在。

　　3．ε鏈上的同種異型目前只發(fā)現(xiàn)Em1一種同種異型。

　　4．κ鏈上的同種異型 舊稱為Inv,現(xiàn)分為Km1、2和3。Km1在153位和191位氨基酸上分別為纈氨酸和亮氨酸，Km2分別為丙氨酸和亮氨酸，Km3分別為丙氨和纈氨酸。λ輕鏈上尚未發(fā)現(xiàn)有同種異型。

　?。ㄈ?型

　　*型（idiotype）為每一種特異性IgV區(qū)上的抗原特異性。不同抗體形成細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的IgV區(qū)具有與其客觀存在抗體V區(qū)不同的抗原性，這是由可變區(qū)中成其是超變區(qū)的氨基酸組成、排列和構(gòu)型所決定的。所以，在單一個體內(nèi)所存在的*型數(shù)量相當(dāng)大，可達(dá)107以上。*型的抗原決定簇稱為*位（idiotope）,可在異種、同種異體以及自身體內(nèi)誘產(chǎn)生相應(yīng)在的抗體，稱為抗*型抗體（antiidiotypic antibody,αI d），*型和抗獨(dú)型抗體可形成復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)中占有得要地位。

四、免疫球蛋白分子的超家族

　　應(yīng)用DNA序列分析和X晶體衍射分析等研究表明，許多細(xì)胞膜表面和機(jī)體某些蛋白質(zhì)分子，其多肽鏈折疊方式與Ig折疊相似，在DNA水平和氨基酸序列上與IgV區(qū)或C區(qū)有較高的同源性，它們可能從同一原始祖先基因（primodial ancestral gene）經(jīng)復(fù)制和突變衍生而來。編碼這些多肽鏈的基因稱為免疫球蛋白基因超家族（immunoglobulin gene superfamily）,這一基因超家族所編碼的產(chǎn)物稱為免疫球蛋白超家族（immunogloblin superfamily,IGSF）。

（一）免疫球蛋白超家族的組成

　　由于細(xì)胞表面標(biāo)記、單克隆抗體以及基因工程研究的進(jìn)展，近年來發(fā)現(xiàn)屬于IGSF的成員已達(dá)近百種，主要包括T細(xì)胞、B細(xì)胞抗原識別受體和信號傳導(dǎo)分子，MHC及相關(guān)分子，Ig受體，某些細(xì)胞因子受體，神經(jīng)系統(tǒng)功能相關(guān)分子，以及部分白細(xì)胞分化抗原（CD）（表2-2）。

（二）免疫球蛋白超家族的特點(diǎn)

　　1．IGSF的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) IGSF的成員均含有1～7個Ig樣功能區(qū)，第個Ig樣功能區(qū)約含100（70～110）個氨基酸殘基，功能區(qū)的二級結(jié)構(gòu)是由3～5個股反平行β折疊股各自形成兩個平行β片層的平面（anti-paralle β-pleated sheet）,每個反平行β折疊股由5～10個氨基酸基組成，β片層內(nèi)側(cè)的疏水性氨基酸起到穩(wěn)定Ig折疊的作用，大多數(shù)功能區(qū)內(nèi)有一個二硫鍵，垂直連接兩個β片層，形成二硫鍵的兩個半胱氨酸間有55～75個氨基酸殘基，使之成為一個球形結(jié)構(gòu)，肽鏈的這種折疊方式稱為免疫球蛋折疊（Ig fold）。

　　根據(jù)IGSF功能區(qū)中Ig折疊方式、兩個半胱氨酸之間氨基酸殘基的數(shù)目以及與IgV區(qū)或C區(qū)同源性的程度，IGSF功能區(qū)可分為V組、C1組和C2組。

   （1）V組：V組功能區(qū)的兩個半胱氨酸之間含65～75個氨基酸殘基，有9個反平行β折疊股，如IgH鏈和L鏈V區(qū)，TCRα、β、γ、δ鏈V區(qū)，CD4v區(qū)，CD8α、β鏈V區(qū)，Thy-1,pIgR和分泌成分（SC）N端四個功能區(qū)，CEAN端*個功能區(qū)，PDGFR靠近胞膜的功能區(qū)等。

　?。?/span>2）C1組：又稱C組。C1組功能區(qū)二個半胱氨酸之間約含50～60個氨基酸殘基，有7個β折疊股，如IgH鏈和L鏈C區(qū)（γ、δ和α鏈的CH1～CH3或μ和ε鏈的CH1～CH4），TCRα、β、γ、δ鏈C區(qū)，MHc Ⅰ類分子重鏈α3功能區(qū)，β2M，MHCⅡ類分子α2和β2功能區(qū)，CD1、Qa和TL靠近胞膜功能區(qū)等。醫(yī)學(xué) 全在.線提供www.med126.com

　　（3）C2組：又稱H組。C2組功能區(qū)的氨基酸排列的順序類似V組，但形成二硫鍵的兩個半胱氨酸之間所含氨基酸殘基數(shù)約為50～60，有7個β折疊股，這種結(jié)構(gòu)介于V組和C1組之間，如CD3γ、δ和ε鏈，CD2和LFA-3（CD58），pIgR靠近胞膜功能區(qū)，FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ、FcεRⅠα鏈、FcαR，ICAM-1，CEA第2至7個功能區(qū)，IL-6R、M-CSFR、G-CSFR、SCFR。PDGFR第1至4功能區(qū)，以及N-CAM、CD22、CD48分子等。

　　2．IGSF功能特點(diǎn) IGSF的功能是以識別為基礎(chǔ)，因此又稱為識別球蛋白超家族（cognoglobulin superfamily）。IGSF很可能zui起源于原始的具有粘功能的基因，通過復(fù)制和突變衍生形成了識別抗原、細(xì)胞因子受體、IgFc段受體、細(xì)胞間粘附分子以及病毒受體等不同的功能區(qū)。IGSF識別的基本方式有以下幾種。

    （1）IGSF和IGSF相互識別：①同嗜性相互作用（heterophilic interaction）如相同神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（N-CAM）之間的相互識別，血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（PECAM-1，CD31）的相互識別；②異嗜性相互作用（heterophilic interaction）,如CD2與LFA-3，CD4與MHCⅡ類分子的單態(tài)部分（α2和β2），CD8與MHCⅠ類分子的單態(tài)部分（α3），poly IgR與多聚Ig,FcγRⅠ (CD64)、FcγRⅡ(CD32)、FcγRⅢ（CD16）與IgG Fc 段，FcγRⅠ與Ige Fc段，FcαR（CD89）與IgA Fc段，CD28與B7/BB1（CD80）等之間的相互識別。

   （2）IGSF和結(jié)合素（integrin）相互識別：如ICAM-1（CD54）、ICAM-2（CD102）與LFA-1（CD11a/CD18），VCAM-1（CD106）與VLA-4（CD49d/CD29）之間的相互作用。

   （3）IGSF和其它分子的相互識別：包括TCR識別MHCⅠ類或Ⅱ類分子與抗原復(fù)合物，細(xì)胞因子受體識細(xì)胞因子等。